Ruolo autocrino dell’adiponectina prodotta dalle cellule tubulari renali nel danno renale

L’adiponectina (ADPN) è una adipochina prodotta prevalentemente dalle cellule del tessuto adiposo bianco con azione anti-aterogena, anti-infiammatoria e insulino-sensibilizzante. Essa esplica i suoi effetti biologici attraverso l’interazione con due principali isoforme recettoriali, l’AdipoR1, espresso prevalentemente a livello muscolare e l’AdipoR2 a prevalente espressione epatica. Tuttavia recenti studi in vitro suggeriscono che l'adipochina possa interagire con recettori di membrana ancora ad oggi non ben identificati. L'ADPN circola sotto forma di tre principali isoforme a differente peso molecolare: l'isoforma ad alto peso molecolare (HMW), a peso molecolare medio (MMW) e a basso peso molecolare (LMW). La peculiarità di queste isoforme è che esse possono svolgere differenti effetti biologici che, a loro volta, possono essere dipendenti dal sistema cellulare utilizzato.

Seppur in letteratura sia stato ampiamente comprovato il ruolo protettivo dell’ADPN nelle malattie cardio-vascolari e metaboliche, esiste una vasta e più recente  letteratura che ne evidenzia un ruolo tutt’altro che protettivo. La discrepanza sul differente ruolo che l’adipochina esercita in diversi sistemi cellulari sembrerebbe dipendere da diverse variabili, quali la differente derivazione dell’ADPN usata (l'ADPN utilizzata nei sistemi cellulari può essere di derivazione umana o di topo), l’uso di multimeri diversi che, come detto in precedenza, possono esplicare azioni differenti. Altrettanto dibattuto è il ruolo che l’adiponectina esercita nel danno renale. Infatti recenti studi in vivo dimostrano che in topi knock-out per l'ADPN il danno da iscemia-riperfusione è meno marcato rispetto a quello osservato nei topo wild-type. Tuttavia esistono anche dati in vivo che dimostrano il contrario.

Il nostro gruppo di studio ha dimostrato per la prima volta che le cellule del tubulo prossimale renale, HK-2, esprimono e secernono ADPN, i cui livelli aumentano sotto stimolo infiammatorio con Lipopolisaccaride, LPS (Perri A et al, J. Nephrology , 2013) e che la principale isoforma recettoriale espressa è l'AdipoR1 i cui livelli di espressione genica aumentano sotto stimolo con LPS. Nessuna modulazione è stata invece osservata sul recettore AdipoR2.  Inoltre abbiamo osservato che l'LPS attiva il pathway di trasduzione a valle dell'AdipoR1, promuovendo in particolare l'attivazione del JNK che è implicato nella attivazione di fattori di tarscrizione coinvolti nell'infiammazione. Successivamente  abbiamo dimostrato che l'ADPN prodotta dalle HK-2 sotto stimolo con LPS, attraverso un meccanismo verosimilmente autocrino, media direttamente l’up-regolazione di alcuni mediatori dell’infiammazione quali il TNF-α, l’MCP-1 e l’IL-6, la cui induzione è mitigata in cellule nelle quali abbiamo transitorimente silenziato il gene che codifica per l'ADPN. In particolare, i nostri risultati suggeriscono che l'ADPN, promuovendo direttamente la trasclocazione nucleare di due fattori di trascrizione notoriamente coinvolti nei processi pro-infiammatori, NFkB ed AP-1, potrebbe essere determinare l'attivazione trascrizionale del promoter del TNF-a  osservata sotto stimolo con LPS e reversata in presenza di entrambi gli inibitori di NFkB e di AP-1.

Pertanto, ad oggi, i nostri risultati suggeirscono che l'ADPN prodotta dal tubulo sotto stimolo infiammatorio potrebbe contribuire direttamente al danno infiammatorio.