Ruolo del Nerve Growth Factor (NGF) nella nefrotossicità indotta dagli inibitori delle calcineurine

La scoperta negli anni 70 delle proprietà immunosoppressive della ciclosporina (CsA), farmaco appartenente alla categoria degli inbitori delle calcineurine, ha contribuito enormemente alla crescita e al successo clinico del trapianto d'organo, in particolare di cuore, fegato e rene. La CsA inibisce la produzione di citochine da parte dei linfociti T helper e lo sviluppo dei Linfociti CD4+ e CD8+ maturi.

L'effetto immunosoppressore degli inibitori delle calcineurine è dovuto alla inibizione della traslocazione nucleare del fattore di trascrizione NFAT, essenziale per l'attivazione trascrizionale di geni che codificano per le citochine. Tuttavia, a fronte dell'effetto protettivo sul rigetto d'organo, i dati riportati in letteratura dimostrano che gli inibitori delle calcineurine nel lungo tempo causano a carico del rene trapiantato una nefrotossicità cronica che conduce alla perdita del rene trapiantato. Questo danno cronico è mediato da numerosi meccanismi biomolecolari tra i quali si annoverano i processi di apoptosi e di transizione epitelio-mesenchimale delle cellule del tubulo renale che a sua volta conduce alla fibrosi d'organo. Pertanto scopo della nostra ricerca è stato quello di investigare, attraverso l’uso di un sistema in vitro costituito da cellule tubulari renali umane, HK-2 il ruolo della neurotrofina NFG nel danno nefrotossico indotto dalla ciclosporina.

Studi in vitro dimostrano che l'inizione sulla traslocazione nucleare di NFAT indotta dafli inibitori delle calcineurina determina, attraverso un meccanismo molecolare ancora non descritto, un aumento dell’espressione genica e proteica del NGF, evento osservato anche nel nostro sistema cellulare. Il dato interessante che emerge dal nostro studio è che  il co-trattamento con CsA+NGF riduce la vitalità delle cellule HK-2 in maniera più marcata rispetto al trattamento con la sola CsA e determina una up-regolazione trascrizionale, Sp1 mediata, del noto inibitore del ciclo cellulare, p21. E' noto che il  contenuto nucleare di Sp1 è inversamente correlato a quello di NFAT. Pertanto nel nostro sistema cellulare, l'inibizione della traslocazione nucleare di NFATc1 osservata sotto co-trattamento CsA+NGF si accompagna ad un aumento del contenuto nucleare di Sp1. Infine abbiamo dimostrato che il danno esercitato dal co-trattamento CsA+NGF nelle HK-2 è altresì mediato dall’innesco della cascata intrinseca dell’apoptosi che è mediata dall’up-regolazione trascrizionale del recettore p75NTR.

Pertanto ad oggi i nostri risultati suggeriscono che nei pazienti che presentano elevati livelli circolanti di NGF, il trattamento con inibitori delle calcineurine potrebbe amplificare il danno nefrotossico indotto dal trattamento farmacologico.


 [DL1] Piccolo cappello o link sugli immunosoppressori