Ruolo del Nerve Growth Factor (NGF) nella fibrosi renale

Il Nerve Growth Factor (NGF) è un fattore di crescita coinvolto in numerosi processi fisiologici sia nelle cellule neuronali che non neuronali.

Esso esplica i suoi effetti biologici attraverso l’interazione con due principali recettori di membrana: il TrKA, un recettore con attività tirosino-chinasica che media prevalentemente proliferazione e sopravvivenza cellulare, ed il recettore p75NTR ,appartenenete alla famiglia dei recettori di morte, che  media prevalentemente i processi di apoptosi cellulare.

La maggiorparte degli studi riportati nella letteratura scientifica dimostrano che il NGF esercita un ruolo protettivo sulle patologie degenerative del sistema nervoso centrale e periferico, tanto che negli ultimi anni è stato proposto come nuovo target terapeutico in alcune malattie neurologiche. Tuttavia alcuni studi riportano che i livelli sierici e l'espressione tissutale della neurotrofina sono aumentati in alcune patologie cronico-degenerative sistemiche, suggerendo che l'asse NGF/TrKA/p75NTR possa essere coinvolto nella fisiopatologie di alcune di esse.

Il nostro gruppo di ricerca ha dimostrato che nei pazienti affetti da alcune malattie nefrologiche cronico-degenerative e nei pazienti portatori di trapianto renale, condizioni che esitano per numerosi maccanismi fisiopatologici in fibrosi, i livelli circolanti di NGF sono significativamente più elevati rispetto ai soggetti sani [DL1].

Il principale meccanismo che nel tempo conduce alla fibrosi renale è il processo di transizione epitelio-mesenchimale (EMT) delle cellule renali mediato da numerose citochine tra le quali un ruolo chiave è svolto dal Tumor Growth Factor β-1 (TGFβ-1). In letteratura è ampiamente dimostrato non solo che il NGF può modulare a livello trascrizionale e post-trascrizionale il TGFβ-1, ma che esiste un una interazione tra il “signaling” dei due growth factors. Pertanto il nostro filone di ricerca è volto ad esplorare, attraverso un sistema in vitro costituito da cellule tubulari renali umane immortalizzate, HK-2, sil coinvolgimento del  NGF nei processi di EMT tubulare e la sua interazione con il TGFβ-1.

I risultati ottenuti fino ad oggi hanno dimostrato che nelle HK-2 il NGF, attraverso i suoi due recettori, determina un aumento trascrizionale dell’espressione genica e proteica  del TGFβ-1 e l’attivazione della via canonica a valle del suo recettore. Tale effetto è stato confermato attraverso l'utilizzo di un anticorpo monoclonale diretto contro l'NGF che impedisce alla neurotrofina di legare i suoi recettori (donato dal gruppo di ricerca del prof. Luigi Aloe). In tali condizioni sperimentali non abbiamo infatti osservato l'up-regolazione della citochina nè della via canonica a valle. Contestualmente abbiamo osservato un aumento dell’espressione genica di alcuni marcatori mesenchimali, quali Vimentina, N-caderina ed FSP1, ed una down-regolazione del principale marcatore epiteliale E-caderina, eventi reversati quando il gene che codifica per la citochina è transitoriamente silenziato. Pertanto, il dato interessante che emerge da questo studio e che ancora non è stato descritto in letteratura è che nelle HK-2 il NGF promuove il processo di EMT attraverso l’attivazione di uno dei pathways del TGFβ-1.


 [DL1] Link paper Tranpl Proc